Główną bohaterką "Księgi czarownic" jest Diana Bishop, młoda, piękna i zdolna doktor historii. Studiuje ona alchemiczne księgi znajdujące się w oksfordzkiej Bibliotece Bodlejańskiej. Wśród woluminów jest jeden manuskrypt tylko pozornie niewyróżniający się wśród innych. Oprawiony jest w skórę, na grzbiecie ma liczne zdobienia, brakuje mu kilku stron i, zdaniem pani doktor, promieniuje dziwnym blaskiem. Księga ta jest dziełem Eliasa Ashmole'a, siedemnastowiecznego alchemika i kolekcjonera ksiąg. Wraz z innymi dziełami Ashmole'a trafiła ona do zbiorów Biblioteki Bodlejańskiej w XIX wieku. Manuskrypt opatrzony jest numerem 782 i okazuje się, że jest to palimpsest, czyli rękopis sporządzony na innym, wcześniejszym. W wypadku tej księgi pierwotnego tekstu nie zmyto w sposób tradycyjny, a ukryto go za pomocą magicznego zaklęcia. Diana mogłaby odczytać tekst pierwotny, korzystając ze swoich magicznych mocy. Pochodzi bowiem z rodziny o wielowiekowych czarnoksięskich tradycjach, do której należała pierwsza czarownica stracona w Salem. Diana po zagadkowej śmierci swoich rodziców poprzysięgła sobie bronić się przed magią, której się obawia. Czy los zmusi ją do odkrycia siebie na nowo - w roli czarownicy? Zatopiona w swoich pracach Diana nie zdaje sobie sprawy z makabrycznych wydarzeń rozgrywających się w Oksfordzie. Tajemnicze morderstwa, zwłoki pozbawione kropli krwi, a do tego niezwykłe pobudzenie demonów i pojawienie się w bibliotece czarnoksiężników i wampirów są sygnałem, że dzieje się coś złego. Czy wszyscy poszukują księgi? Jakie tajemnice skrywa ona pod zaklęciem? I czy Diana znajdzie sojusznika w urzekającym, choć tajemniczym profesorze biochemii i neurologii, Matthew Clairmoncie?